Verso la fine del primo quarto del XVI secolo alcuni fatti di estrema importanza influenzarono la storia europea, in particolare quella italiana. Il 28 giugno 1519 Carlo d'Asburgo, succeduto al nonno Massimiliano, divenne imperatore, prevalendo sull'altro pretendente, il re di Francia Francesco I. Carlo essendo, oltre che Imperatore, re di Spagna e discendente degli Asburgo, possedeva vasti territori in tutto il mondo conosciuto. Le colonie d'America, la Spagna, le Fiandre, gran parte dell'Austria, la Franca Contea l'Italia Meridionale, la Sicilia e la Sardegna. Nel 1521, il re di Francia Francesco I nel tentativo di arginare il grande potere di Carlo V, mosse verso l'Italia. Egli possedeva il Ducato di Milano, riconquistato nel 1515 dopo la battaglia di Marignano, l'attuale Melegnano, che vide sconfitti i famosi picchieri svizzeri al soldo di Massimiliano Sforza. All'inizio della nuova guerra d'Italia, i francesi ebbero la peggio e perdettero subito Milano. Inoltre, per incapacità del loro comandante, il Visconte di Lautrec, non sfruttarono l'occasione di intercettare le truppe di rinforzo composte da 6000 Lanzichenecchi guidati da Francesco Sforza in soccorso alla capitale del Ducato nell'aprile del 1522. Due anni dopo, Francesco I attraversò le Alpi con un nuovo esercito forte di circa 30.000 uomini (quasi il doppio di quello imperiale), composto da cavalleria e fanteria francesi, picchieri svizzeri, Lanzichenecchi tedeschi della "Banda nera", italiani e fanteria proveniente da alcune regioni della Francia meridionale. Dopo vari scontri che videro i Francesi in vantaggio, in ottobre, Milano, resa indifendibile dal proliferare di un'epidemia di peste e da problemi strategici, fu abbandonata dagli Imperiali nelle mani dei Francesi, che commisero il grave errore di lasciar ritirare le truppe di Carlo V oltre l'Adda, invece di inseguirle per assestar loro il colpo di grazia.

L'assedio e la battaglia I Francesi si dedicarono, invece, all'assedio di una delle più importanti roccaforti imperiali, Pavia, che era difesa da un contingente di circa 5000 Lanzichenecchi e un migliaio di spagnoli agli ordini di Antonio de Leyva, abile comandante e fedelissimo di Carlo V. De Leyva, con enormi sforzi, anche fisici a causa della gotta che lo affliggeva, iniziò subito a far approntare le difese della città e a prepararla contro un eventuale lungo assedio. Mobilitò tutti i cittadini abili per il rafforzamento dei bastioni, fece requisire viveri e rifornimenti vari nelle campagne attorno alla città e li fece ammassare nei magazzini. Pavia era una città fortificata il cui sistema di difesa, risalente al XII secolo era costituito da una cinta muraria con torri e porte, protetta da un fossato. A sud la protezione naturale costituita dal fiume Ticino. A nord la cinta era chiusa dal poderoso castello visconteo risalente al XV secolo, oltre il quale si estendeva il Parco Visconteo, circondato da una cinta muraria alta e spessa. Come si è già detto, i Francesi non si curarono delle truppe imperiali in difficoltà, che ebbero invece modo di ricostituirsi e rafforzarsi per mezzo di altri contingenti che arrivarono dalla Germania e che formarono un nuovo forte esercito pronto a muovere in soccorso di Pavia. Al comando vi erano il viceré di Napoli (Charles de Lannoy), il marchese di Pescara (Ferdinando Francesco d'Avalos) e l'ex Connestabile di Francia (Carlo di Borbone). All'inizio del 1525, con l'arrivo di circa 6000 Lanzi agli ordini del leggendario Georg von Frundsberg, soprannominato il "Padre dei Lanzichenecchi" e dell'altrettanto famoso Merk Sittich von Ems, l'esercito imperiale fu pronto per lanciare la controffensiva e andare in soccorso di Pavia, continuamente bombardata dai Francesi. La forza complessiva imperiale era di circa 17.000 fanti e 1.000 cavalieri. Durante la marcia di avvicinamento a Pavia si verificarono parecchie scaramucce tra Francesi e Imperiali.

Man mano che il tempo passava però, la situazione degli Imperiali peggiorava: le energie degli assediati erano agli sgoccioli, inoltre, il De Leyva era riuscito a far fronte al pagamento dei Lanzi che difendevano Pavia con i contributi di mercanti, artigiani e cittadini pavesi, ma le riserve erano finite. Anche l'esercito di soccorso del Frundsberg si trovava nella stessa situazione finanziaria: gli uomini attendevano le paghe da tempo, ma le finanze a disposizione non erano sufficienti. Si rischiava perciò l'abbandono della maggior parte dell'esercito imperiale per mancato pagamento del soldo. Si decise allora di muovere prima possibile un attacco risolutivo contro i Francesi, che nel frattempo si erano spostati all'interno del Parco con il fronte verso la città. Nella notte tra il 23 e il 24 di febbraio, dopo aver praticato alcune brecce nella cinta muraria a est del Parco, le truppe al comando di Alfonso d'Avalos, marchese del Vasto, formate pare da 2000 Lanzichenecchi e 1000 fanti spagnoli - protette dalla folta vegetazione - entrarono nel Parco e conquistarono il Castello del Mirabello impossessandosi di vettovaglie e materiali della retroguardia francese. L'abitudine alle scaramucce delle settimane precedenti aveva fatto pensare ai francesi che il trambusto, provocato dagli imperiali, fosse dovuto a uno dei consueti scontri tra fanti. Questo permise agli attaccanti di disporsi senza problemi all'interno del parco. Probabilmente si schierarono nel seguente modo: al centro la fanteria spagnola, alla sinistra i quadrati di Lanzichenecchi di Frundsberg e Sittich, a destra la cavalleria. All'esterno del Parco vennero lasciate delle truppe di riserva italiane e spagnole. Nel frattempo i soldati francesi fuggiti dal Mirabello avevano informato il resto dell'esercito. Subito la Gendarmeria del Re (truppe di cavalleria pesante corazzata) si preparò per l'attacco. Il re in persona guidò l'attacco contro le truppe imperiali e nella prima fase della battaglia ebbe la meglio, disperdendo la debole cavalleria nemica. Intanto i Lanzichenecchi della "Banda nera" e gli Svizzeri si occupavano della fanteria imperiale, bombardata dall'artiglieria francese. Avendo sconfitto quella che considerava la truppa d'elite degli imperiali, Francesco I pensò che le cose stessero andando per il meglio e ordinò ai suoi Gendarmi di arrestarsi e di riprendere fiato. Ma questo vantaggio durò ben poco. Il marchese di Pescara spostò un contingente di 1.500 archibugieri spagnoli in posizione favorevole in modo che potessero sparare sui cavalieri francesi. In poco tempo i cavalieri della Gendarmeria francese, impantanati nel terreno fangoso intorno alla Vernavola (il corso d'acqua che attraversa il parco) furono decimati dal tiro degli spagnoli e attaccati dalla cavalleria imperiale che si era nel frattempo riordinata. Anche gli altri contingenti dell'esercito del re ebbero la peggio. I Lanzichenecchi della "Banda Nera", odiati dai loro "fratelli" al servizio dell'Imperatore, perché considerati traditori della regola che vietava ad un Lanzichenecco di combattere contro l'Imperatore, vennero schiacciati in una morsa dai quadrati del Frundsberg e del Sittich e poi quasi massacrati totalmente. Venne poi la volta dei picchieri svizzeri, le cui fila, scompigliate dai gendarmi francesi in fuga, atterrite dalla sorte dei Lanzi della "Banda nera", bersagliate e attaccate dal fuoco degli archibugieri spagnoli e dai fanti, furono costrette alla fuga verso il Ticino. Alcuni vennero uccisi sul posto, molti altri affogarono nel fiume.

Anche il re Francesco I aveva rischiato una brutta fine. Battendosi fino all'ultimo fu assalito da un gruppo di soldati che l'avrebbero ucciso se non fosse stato per la robusta armatura e per l'intervento di Charles de Lannoy e di altri cavalieri imperiali. Durante la battaglia, durata circa due ore, i francesi subirono gravi perdite, si calcola circa 6-8000 uomini, contro meno di 1000 delle truppe imperiali. La battaglia di Pavia decretò sicuramente la superiorità dei quadrati di Lanzichenecchi tedeschi rispetto a quelli di picchieri svizzeri. Questi ultimi, nati tra il XIV e il XV secolo per contrastare le mire espansionistiche dei potenti paesi confinanti, godevano di una grande fama in Europa e la loro tecnica di combattimento fu imitata da altre fanterie compresi i Lanzichenecchi . Durante gli scontri che videro opposte queste due entità belliche, non esisteva la pietà. Picchieri e Lanzichenecchi si odiavano a morte. Fino alla battaglia della Bicocca che precedette di poco quella di Pavia, i picchieri erano sempre stati superiori ai Lanzichenecchi per tecnica e determinazione. Poi, l'esperienza e l'abilità dei fanti tedeschi e dei loro comandanti ebbero il sopravvento.